这就是侵润性极强的神经胶质瘤高复发、低治愈的原因所在,而复旦研究人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的

这就是侵润性极强的神经胶质瘤高复发、低治愈的原因所在,而复旦研究人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的

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复旦大学今天宣布,4月10日,国际权威杂志《科学》发表文章介绍了复旦大学生物医学研究院教授熊跃、管坤良所领导科研团队的
复旦大学今天宣布,4月10日,国际权威杂志《科学》发表文章介绍了复旦大学生物医学研究院教授熊跃、管坤良所领导科研团队的研究成果“神经胶质瘤衍生的IDH1突变显性抑制酶催化活性,激活HIF1”。该成果初步探明了基因突变促进神经胶质瘤生长的分子机理,找到了遏制肿瘤生长的有效代谢物,为神经胶质瘤及其他肿瘤的治疗带来新的曙光。

约占所有颅内肿瘤40%的常见恶性瘤———神经胶质瘤,有望找到新疗法。复旦大学4月12日宣布,一个以三年级以下研究生为主要力量的课题组仅用了半年时间,就在国际科研激烈竞争中最先破解难题,发现癌变分子机理并找到抑制成分。4月10日,国际顶级学刊《科学》发表了这一重要成果,并专门配发评论文章,给予高度评价。

新闻中心讯
4月10日,国际权威杂志《科学(Science)》发表了我校生物医学研究院熊跃、管坤良教授所领导科研团队的研究成果——“神经胶质瘤衍生的IDH1突变显性抑制酶催化活性,激活HIF1图片 2
”。这一成果初步探明了基因突变促进神经胶质瘤生长的分子机理,找到了遏制肿瘤生长的有效代谢物,为神经胶质瘤及其他肿瘤的治疗带来新的曙光。《科学》为该论文配发了评论文章,对该成果给予了高度评价。《科学》表示该成果对神经胶质瘤基因突变分子机理的揭示具有开创性意义,阿尔法酮戊二酸(图片 3
KG)类似物能对包括神经胶质瘤在内的其他许多肿瘤的生长均有遏制作用,为临床肿瘤药物的开发找到了一条新路。临床难题:“三高一低”神经胶质瘤神经胶质瘤是颅内常见恶性肿瘤,约占所有颅内肿瘤的40%,具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低的“三高一低”特点。据统计,每10万人就有16人发病。由于神经胶质瘤呈侵润性生长,与脑组织无明显分界,难以做到全部切除,仅通过传统手术无法有效治愈,多主张联合治疗,配以化疗和放疗延缓复发和延长生存期。而现有的肿瘤药物和放疗多针对生长期细胞,对处于静止状态的神经胶质瘤干癌细胞却无能为力。这就是侵润性极强的神经胶质瘤高复发、低治愈的原因所在,也成为了摆在细胞生物和神经外科专家们面前至今无法攻克的一大难题。各国科学家为了解胶质瘤的发生发展,寻找防诊治手段付出了巨大努力,却始终没有取得突破性发展。而复旦大学此次研究成果却可能使“三高一低”实现逆转。

据介绍,美国科学家于去年发现恶性胶质瘤有一个发生突变的基因“IDH1”。研究表明,IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变概率高达75%以上,很可能IDH1基因就是神经胶质瘤潜在的诊疗指针和靶标。

神经胶质瘤具有“三高一低”特点———发病率、复发率、死亡率均高,但治愈率低。因神经胶质瘤属于侵润性生长,与脑组织无明显分界,难以全部切除,通过传统手术无法有效治愈。同时,现有肿瘤药物和放疗多针对生长期细胞,对处于静止状态的神经胶质瘤干癌细胞却无能为力。目前,侵润性极强的神经胶质瘤治疗始终没有取得突破性发展。

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复旦分子细胞生物学研究室攻关发现,IDH1基因突变会抑制细胞内IDH1的活力,导致胞内KG水平明显下降,而KG的下降则进一步导致脯氨酸羟基化酶活力的降低。一系列反应导致了细胞缺氧诱导因子的稳定性增加,从而激活了HIF信号通路,最终促进肿瘤生长。在这一过程中,IDH1基因突变就像是为肿瘤细胞的增长大力踩了一脚油门,而复旦研究人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的“刹车”。

据介绍,美国科学家于去年10月在《科学》杂志发表论文,发现恶性胶质瘤有一个发生突变的基因“IDH1”,这一结论迅速在全球多个实验室的大量肿瘤样品中被证实。研究表明,IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变概率高达75%以上,很可能IDH1基因就是神经胶质瘤潜在的诊疗指针和靶标。但实现靶向治疗的关键是发现IDH1基因突变如何促进肿瘤生长,这一分子机理正是复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室这次破解的难题。

为肿瘤细胞生长踩一脚“刹车”2008年10月,美国约翰霍普金斯大学的科学家在Science杂志发表研究论文,发现恶性胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶
1(IDH1)发生突变,这一结果迅速被世界上多个实验室在大量的肿瘤样品中确定,这些研究表明,
IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75%以上,使得IDH1基因成为潜在的神经胶质瘤的诊断指针和靶向治疗目标。而实现靶向治疗的关键是发现IDH1基因突变促进肿瘤生长的机理,这正是复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室(复旦MCB)科研团队做出的重大贡献。在熊跃、管坤良、赵世民、雷群英等老师的指导下,复旦MCB研究人员刻苦攻关,很快发现:IDH1基因突变会抑制细胞内IDH1的活力,导致胞内图片 5KG水平的明显下降,而图片 6KG的下降则进一步导致脯氨酸羟基化酶(prolylhdroxylase)活力的降低。仿佛推倒了多米诺骨牌一样,一系列的反应导致了细胞缺氧诱导因子(HIF1图片 7)的稳定性增加,从而激活了HIF信号通路,最终促进肿瘤生长。在这一过程中,IDH1基因突变就像是为肿瘤细胞的增长大力踩了一脚油门,而复旦MCB科研人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的“刹车”。在发现神经胶质瘤基因突变分子机理后,科研团队并没有浅尝辄止。他们欣喜地发现,一种体内代谢物图片 8KG类似物可以有效抑制HIF1图片 9的增加,降解其活性,继而阻止HIF信号通路的激活,给肿瘤细胞的增长来了一脚大力刹车。值得一提的是,这种图片 10KG类似物是将人体自身细胞内的代谢物加以改良,可能无毒副作用和排斥现象,又极易进入细胞,很快可以应用于临床,为肿瘤治疗新药的开发打开了一扇新的窗口。更令人欣喜的是,由于HIF1图片 11在许多肿瘤的发生发展中起着重要作用,该分子机理的发现也能为攻克其他肿瘤提供很好的借鉴意义。而图片 12KG类似物对除神经胶质瘤外的其他肿瘤同样有着有效的抑制和治疗。

研究人员继而发现,一种体内代谢物“αKG类似物”仿佛一套刹车系统,可有效抑制肿瘤细胞增长。这种“αKG类似物”是从人体自身细胞内的代谢物改良而来,可能无毒副作用和排斥现象,又极易进入细胞,有望较快用于临床。

这道难题摆在全世界科研人员面前,各国课题组争分夺秒展开研究。正式运作不到3年的复旦分子细胞生物学研究室,包括熊跃、管坤良、赵世民、雷群英4名教师,以及15名研究生和几名技术管理人员,平均年龄只有30岁。这个团队聚焦“IDH1基因”进行攻关,在细胞分子层面上发现一串多米诺骨牌式的反应,仿佛为肿瘤细胞生长踩了一脚油门。

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《科学》配发评论认为,该成果对揭示神经胶质瘤基因突变分子机理具有开创性意义,“αKG类似物”对包括神经胶质瘤在内的其他许多肿瘤生长均有遏制作用,为临床肿瘤药物开发找到了一条新路。罗倩
王春

分子机理明确后,研究人员“对症下药”又继而发现:一种体内代谢物“αKG类似物”仿佛一套刹车系统,可有效抑制肿瘤细胞增长。专家介绍,这种“αKG类似物”是从人体自身细胞内的代谢物改良而来,可能无毒副作用和排斥现象,又极易进入细胞,有望较快用于临床。

和谐团队
厚积薄发
在令人鼓舞的成就面前,有这样几个数字更令人感到惊讶:科研人员平均年龄只有30岁;团队包括了4名教师、15名研究生、3名技术人员和1名实验室管理人员,研究的主要力量是三年级以下的研究生;仅历时6个月就成功完成课题并获得《科学》的发表通知;《科学》杂志在短短1个月内快速完成对论文的一审和二审,更是特地选在美国癌症研究协会第100届大会召开之前发表。据MCB指导老师之一雷群英介绍,包括《科学》上发表的这篇文章,这支团队仅三月份就有三篇文章被不同的国际主流杂志上接受。复旦大学生物医学研究院是国家振兴教育计划(985工程计划)二期建设项目“重大疾病的系统生物学科技术创新平台”的承担单位,其主要任务是面向老百姓的健康和治病中的科学与技术问题,通过以转化医学为主的研究,为重要疾病的防诊治提供新的理论依据、技术和方法、医疗和诊治手段。分子细胞生物学研究室是复旦大学生物医学研究院的重要研究单位。分子细胞生物学研究室(MCB)自2006年10月正式运转以来,在熊跃、管坤良两位PI的指导和学校及生物医学研究院的支持下发展迅速,仅用两年半时间就已在国际主流期刊发表了多篇学术论文。

据悉,此课题在6个月内顺利完成,并投稿《科学》杂志。这份国际权威刊物也在4周内快速完成了对论文的一审和二审,并特地选在美国癌症研究协会第100届大会召开前夕予以发表。

《科学》配发评论认为:这项成果对揭示神经胶质瘤基因突变分子机理具有开创性意义,“αKG类似物”对包括神经胶质瘤在内的其他许多肿瘤生长均有遏制作用,为临床肿瘤药物开发找到了一条新路。

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